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李啟靖 博士
天科雅 聯(lián)合創(chuàng)始人
分子免疫學(xué)家，北京大學(xué)生化及分子生物學(xué)系學(xué)士，加州大學(xué)河濱分校生化及分子生物學(xué)博士，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院及霍華德休斯研究所分子免疫學(xué)博士后，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)、分子腫瘤學(xué)終身教授。
佰傲谷BioValley：選擇創(chuàng)立天科雅的原因? 李啟靖：創(chuàng)立天科雅的契機是我們看到范圍更廣的實體瘤領(lǐng)域還沒有很好的細胞治療應(yīng)對方案，而TCR-T在實體瘤治療上有獨特優(yōu)勢。
佰傲谷BioValley：是否能介紹一下天科雅的研發(fā)策略?
李啟靖：天科雅的3個技術(shù)平臺是針對公司所觀察到的行業(yè)痛點設(shè)計而來。首先是高效準確篩選TCR。人體的TCR有數(shù)十萬個，在其中找出親和力適中的TCR比較困難，主要體現(xiàn)在篩選效率通常較低。TCR篩選的技術(shù)門檻很高，目前在進行臨床試驗的成熟TCR屈指可數(shù)。我們的解決方案是建立TRUST平臺，使用包括單細胞測序、轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)分析等工具，同步分析TCR的轉(zhuǎn)錄水平與功能性作用來降低假陽性率，從而縮短藥物開發(fā)的時間及成本。目前，我們利用TRUST平臺已經(jīng)篩選出超過20個新靶點TCR。
第二是細胞治療都會面臨的腫瘤微環(huán)境問題。腫瘤微環(huán)境的存在，可能讓靶向藥到不了腫瘤局部，或者即使到達腫瘤局部也會被抑制，這是TCR-T和CAR-T在實體瘤方面一直沒有大突破的原因之一。對此，我們的核心策略是把T細胞變成載藥平臺。公司開發(fā)了CHECK-T技術(shù)平臺，利用病毒改造T細胞。我們在病毒中加載兩條序列，分別表達TCR和對抗腫瘤微環(huán)境、減輕免疫抑制的組件，再轉(zhuǎn)染T細胞做成TCR-T產(chǎn)品。這樣一方面可以利用TCR的靶向性，將產(chǎn)品真正帶到腫瘤局部來發(fā)揮作用；一方面可以通過細胞藥起到聯(lián)合用藥的效果，有效降低聯(lián)合用藥帶來的高治療成本問題。這一思路近年來開始在業(yè)界逐漸受到關(guān)注，今年在權(quán)威雜志上有一篇相關(guān)的報道。天科雅這方面工作啟動的比較早，在4年前已經(jīng)從南加州大學(xué)獲得相關(guān)病毒改造專利的授權(quán)（由公司科學(xué)創(chuàng)始人開發(fā)）。
第三是腫瘤的異質(zhì)性。所謂腫瘤異質(zhì)性指腫瘤自身不斷變異來躲過體內(nèi)T細胞的追殺。T細胞藥物對有表達靶點的腫瘤殺傷非常有效，但很多實體腫瘤沒有表達靶點，對于沒有表達靶點的腫瘤T細胞藥物無效，因而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)，這是行業(yè)要解決的另一痛點。天科雅第三個技術(shù)平臺TURBO-T即為應(yīng)對這一難題，同樣設(shè)計成載藥平臺模式，在TCR-T產(chǎn)品開發(fā)中加載腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子，激發(fā)體內(nèi)免疫以對抗腫瘤異質(zhì)性。
現(xiàn)在天科雅已經(jīng)開發(fā)了3代不同的TCR-T產(chǎn)品。第一代產(chǎn)品主要是裸靶點，也就是只單純加載TCR，主要是驗證TCR的安全性和有效性，目前開展了研究者發(fā)起的臨床（IIT）實驗，納入幾十例患者。從我們的角度來說，對患者獲益比較大的是加載了組件的第二代和第三代產(chǎn)品。但從臨床步驟說，我們的TCR是全新的，因此必須要先驗證TCR的安全性和有效性，再來驗證加載其他功能組件后產(chǎn)品的有效性，否則兩部分都是全新的，風險會較高。現(xiàn)在公司已經(jīng)基本完成靶點的驗證，在這些已驗證TCR的基礎(chǔ)上，專注推動第二代和第三代產(chǎn)品。
第二代產(chǎn)品依托CHECK-T技術(shù)平臺，在解除免疫抑制的靶點選擇上，天科雅首選加載比較成熟的PD-1/L1。表達PD-1/L1抗體的序列也由天科雅自主開發(fā)。第二代已經(jīng)有5個產(chǎn)品，分別針對子宮頸癌、黑色素瘤、肉瘤、鼻咽癌、NK/T細胞淋巴瘤、卵巢癌和子宮內(nèi)膜瘤。
第三代加載腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子的產(chǎn)品有兩款，分別針對鼻咽癌、卵巢癌和子宮內(nèi)膜瘤。第三代產(chǎn)品機制和思路更為新穎，天科雅這方面工作啟動的較早，可說是全球首個進入人體試驗階段的公司。加載的腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子在動物實驗中，無論腫瘤是否有突變的靶點，我們的產(chǎn)品都顯示出比較強的療效。該組件聚集在局部，不會在自身血液中循環(huán)，加強局部腫瘤治療效果同時又能保證安全性。這款腫瘤微環(huán)境修復(fù)因子其實并不是新的設(shè)計，其原有組件在臨床試驗中展示出很強的療效，但毒性也非常大，所以，天科雅整個的研發(fā)思路在于設(shè)計怎么減少毒性，讓其在局部發(fā)揮作用的情況下降低毒副作用?？紤]到不同特性，天科雅對這兩代產(chǎn)品的臨床推動方案也有所不同，第二代產(chǎn)品針對比較成熟靶點，正在中美兩地申報IND，目前在開展安全性爬坡試驗；而第三代產(chǎn)品由于機制更為新穎，會首選在中國開展IIT研究，預(yù)計也將在近期啟動臨床試驗。
適應(yīng)癥的選擇：首先需考慮產(chǎn)品的安全性與有效性，第一批進入臨床試驗的管線需要驗證公司的概念，針對的是因病毒感染而引發(fā)的腫瘤，如EBV、HPV等，此類腫瘤的特點是表面抗原只在腫瘤表達，大幅度降低治療中有可能引發(fā)的脫靶風險。其次，適應(yīng)癥的選擇需要針對未被滿足的臨床需求，這樣才會在商業(yè)上有更大發(fā)展空間。目前天科雅選擇的適應(yīng)癥是針對晚期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移難治性的腫瘤，比如PD-1不應(yīng)答或者復(fù)發(fā)的患者等，這類患者目前沒有任何其他治療方式。最后，從商業(yè)上考慮，公司會優(yōu)先選擇臨床驗證速度比較快的適應(yīng)癥，例如鼻咽癌，選擇在中國南方（鼻咽癌最集中的地方）來進行臨床試驗。
雷佑甯 博士
天科雅 CTO
雷佑甯博士，天科雅首席技術(shù)官，南加州大學(xué)博士。
演講題目：CMC challenges for cell therapy products
佰傲谷BioValley：加入天科雅的契機?
雷佑甯：我在美國拿到博士學(xué)位后回國，先后在復(fù)宏漢霖以及強生工作過，我印象最深刻的就是目前的研發(fā)產(chǎn)品，不管是小分子、大分子或是細胞療法都已經(jīng)在血液瘤上取得相當程度的突破了，然而在實體腫瘤上還是沒有太突出的療效，所以當我的博士導(dǎo)師王品教授找到我，跟我講述了天科雅未來發(fā)展方向的時候，以及目前開發(fā)中的產(chǎn)品在實體腫瘤上的效果。能夠?qū)W(xué)校中研究的理論基礎(chǔ)和大型制藥公司的產(chǎn)品開發(fā)進行實踐組合，并應(yīng)用到目前研發(fā)成果相對空白但有強烈市場需求的模塊，這對我是非常有吸引力的，所以我決定加入天科雅一起對抗實體腫瘤。
佰傲谷BioValley：天科雅目前及未來的規(guī)劃?
雷佑甯：天科雅是一家具有中國基因的國際化藥物研發(fā)公司，想做到真正的創(chuàng)新，‘In China for global’是必然策略，天科雅在中國和美國都設(shè)立有研發(fā)中心，而人才的獲得是這些中心建立的基礎(chǔ)。公司的TCR開發(fā)、病毒與細胞改造等幾個平臺上都是從全球挑選最合適的人才組建團隊。目前公司內(nèi)部中國員工占70%，美國員工占30%左右，這也是天科雅實施高速開發(fā)產(chǎn)品的最佳方式。
天科雅是在中國及美國同時設(shè)有生產(chǎn)基地的公司，主要是為了滿足同時在中、美實現(xiàn)商業(yè)化的要求。目前國內(nèi)的法規(guī)并不允許出口帶有人類遺傳信息的產(chǎn)品和原料，而目前所有的細胞產(chǎn)品都屬于這一范疇。因此，單一生產(chǎn)基地是無法實現(xiàn)同時在中美商業(yè)化的規(guī)劃的。此外，目前主流的細胞產(chǎn)品都屬于個體化生產(chǎn)，也就是生產(chǎn)中心需要在接收到病人的樣本后快速的進行生產(chǎn)，這也限制了跨國運輸和生產(chǎn)的可能性。
目前天科雅在中國和美國均設(shè)有研發(fā)中心及GMP級別廠房。在廣州，天科雅設(shè)有一個占地5000平米的GMP廠房用于商業(yè)化生產(chǎn)，在重慶和美國洛杉磯各設(shè)有一個300平米GMP廠房用于快速開展早期臨床試驗。在過去三年中，天科雅自主開發(fā)了十幾個管線，并成功在POC臨床入組超過50名患者，積累了良好的臨床治療的數(shù)據(jù)，培養(yǎng)出一個擁有豐富臨床生產(chǎn)經(jīng)驗的團隊。因此，天科雅已經(jīng)打造了可以在中美兩地按照GMP規(guī)范進行病毒生產(chǎn)以及細胞生產(chǎn)的平臺，同時，我們也積極地與中美兩地的藥廠合作開展各種相關(guān)業(yè)務(wù)。
天科雅的創(chuàng)始團隊是最早一批參與美國T細胞藥物開發(fā)的團隊，并在中國以優(yōu)異的臨床和CMC數(shù)據(jù)率先成功申報IND。公司在創(chuàng)立初期就確立了“中美雙報“的策略，就是利用中美兩地的場地和團隊進行新藥研發(fā)；從2019年起與藥廠合作進行創(chuàng)新藥的IND申報。目前，天科雅已經(jīng)完成多個項目的CMC研究以及申報資料準備，預(yù)計在未來1年內(nèi)在中美兩地提交3個IND并獲得批件。
天科雅在目前最重要的工作是迅速把成熟的幾個管線推向市場，展望在未來3-5年正式上市產(chǎn)品。除了產(chǎn)品管線的規(guī)劃和布局，在商業(yè)方面，天科雅計劃在未來幾年與大藥廠建立起合作，以開發(fā)大中華區(qū)以外的市場，包括美國、日本、歐洲等。
佰傲谷BioValley：天科雅目前及未來的規(guī)劃?
雷佑甯：天科雅是一家具有中國基因的國際化藥物研發(fā)公司，想做到真正的創(chuàng)新，‘In China for global’是必然策略，天科雅在中國和美國都設(shè)立有研發(fā)中心，而人才的獲得是這些中心建立的基礎(chǔ)。公司的TCR開發(fā)、病毒與細胞改造等幾個平臺上都是從全球挑選最合適的人才組建團隊。目前公司內(nèi)部中國員工占70%，美國員工占30%左右，這也是天科雅實施高速開發(fā)產(chǎn)品的最佳方式。
天科雅是在中國及美國同時設(shè)有生產(chǎn)基地的公司，主要是為了滿足同時在中、美實現(xiàn)商業(yè)化的要求。目前國內(nèi)的法規(guī)并不允許出口帶有人類遺傳信息的產(chǎn)品和原料，而目前所有的細胞產(chǎn)品都屬于這一范疇。因此，單一生產(chǎn)基地是無法實現(xiàn)同時在中美商業(yè)化的規(guī)劃的。此外，目前主流的細胞產(chǎn)品都屬于個體化生產(chǎn)，也就是生產(chǎn)中心需要在接收到病人的樣本后快速的進行生產(chǎn)，這也限制了跨國運輸和生產(chǎn)的可能性。
目前天科雅在中國和美國均設(shè)有研發(fā)中心及GMP級別廠房。在廣州，天科雅設(shè)有一個占地5000平米的GMP廠房用于商業(yè)化生產(chǎn)，在重慶和美國洛杉磯各設(shè)有一個300平米GMP廠房用于快速開展早期臨床試驗。在過去三年中，天科雅自主開發(fā)了十幾個管線，并成功在POC臨床入組超過50名患者，積累了良好的臨床治療的數(shù)據(jù)，培養(yǎng)出一個擁有豐富臨床生產(chǎn)經(jīng)驗的團隊。因此，天科雅已經(jīng)打造了可以在中美兩地按照GMP規(guī)范進行病毒生產(chǎn)以及細胞生產(chǎn)的平臺，同時，我們也積極地與中美兩地的藥廠合作開展各種相關(guān)業(yè)務(wù)。
天科雅的創(chuàng)始團隊是最早一批參與美國T細胞藥物開發(fā)的團隊，并在中國以優(yōu)異的臨床和CMC數(shù)據(jù)率先成功申報IND。公司在創(chuàng)立初期就確立了“中美雙報“的策略，就是利用中美兩地的場地和團隊進行新藥研發(fā)；從2019年起與藥廠合作進行創(chuàng)新藥的IND申報。目前，天科雅已經(jīng)完成多個項目的CMC研究以及申報資料準備，預(yù)計在未來1年內(nèi)在中美兩地提交3個IND并獲得批件。
天科雅在目前最重要的工作是迅速把成熟的幾個管線推向市場，展望在未來3-5年正式上市產(chǎn)品。除了產(chǎn)品管線的規(guī)劃和布局，在商業(yè)方面，天科雅計劃在未來幾年與大藥廠建立起合作，以開發(fā)大中華區(qū)以外的市場，包括美國、日本、歐洲等。
本文來源：佰傲谷
